Principy onkologické chirurgie

Chirurgie je nedílnou součástí diagnostiky a terapie nádorových onemocnění malých zvířat. Efektivní  a úspěšné chirurgické ošetření vychází z pochopení principů současné klinické onkologie. Chirurgická onkologie se postupně stává samostatnou specializací v rámci chirurgie měkkých tkání.  Specializované vzdělání a kvalifikace onkologického chirurga by měly být zárukou chirurgického ošetření nádorových onemocnění na úrovni odpovídající současným poznatkům. Současným tvůrcem standardů veterinární onkologické chirurgie založených na EBM (evidence based medicine, medicína založená na důkazech) je Veterinary Society of Surgical Oncology (www.vsso.org).

Typ primárního nádoru a jeho invazivita (stupeň diferenciace) určuje rozsah a agresivitu jeho chirurgického odstranění. Maligní nádory se šíří přímým přenosem, mízním nebo krevním řečištěm. Obecně se karcinomy a kulatobuněčné nádory šíří lymfatickým systémem, sarkomy metastazují hematogenně1. Manipulace s nádorem během chirurgie by měla maximálně omezit nebezpečí přímého přenosu na okolní tkáně.Lokální metastázy v mízních uzlinách mohou být rozpoznány na základě chirurgické biopsie; vyjmutí infiltrované mízní uzliny může být součástí plánování chirurgického ošetření2,3. Přítomnost vzdálených metastáz vede ke zhoršení prognózy chirurgického ošetření primárního nádoru, solitární metastázy mohou být za určitých okolností samostatným cílem chirurgického odstranění4. Anestézie pacienta s nádorovým onemocněním může být komplikovaná  paraneoplastickým syndromem5. Precizní, ale zároveň empatická komunikace s klientem pomáhá stanovit etické, finanční a kosmetické limity onkologické chirurgie u každého jednotlivého pacienta6.

TNM, Typing, Grading a Staging

Anglická označení postupného procesu diagnostiky nádorového onemocnění bylo převzato do češtiny a běžně se nepřekládá. Typing je základní histologickou typizací nádoru, na níž je založena diagnóza. V ideálním případě by plánování chirurgického zákroku mělo být podloženo histologickou typizací. Grading je stanovení stupně diferenciace určitého nádoru a ve své podstatě určuje rozsah jeho chirurgického odstranění. Staging je stanovení stupně pokročilosti nádorové choroby. Obecně hodnotí progresi nádoru, včetně jeho velikosti, šíření do okolních mízních uzlin a metastáz.  Pro staging byla vyvinuta komplexní klinicko-morfologická klasifikace označovaná jako TNM (T-tumour, N-node,  M-metastasis), která se doplňuje jednoduchým až třístupňovým gradingem primárního nádoru. Plánování a provedení většiny onkologických chirurgických zákroku vychází z dobré znalosti gradingu a stagingu daného nádoru. TNM systém by měl umožnit objektivní porovnávání terapie mezi jednotlivými pracovišti a zjednodušit stanovení prognózy4.

Palpace nádoru v průběhu úvodního vyšetření a opakovaně u pacienta v anestézii před chirurgickým zákrokem pomáhá určit velikost a ohraničení nádoru, jeho lokalizaci ve vztahu k dobře známým anatomickým strukturám (chirurgická topografie) a zejména jeho pohyblivost v podkoží nebo mezi svalovými povázkami. Velmi obecně platí, že malý, pohyblivý, dobře ohraničitelný nádor představuje menší technické nároky na chirurgické odstranění. Grading karcinomu štítné žlázy, indikace a prognóza chirurgickému ošetření je kromě jiného založena na pohyblivosti nádoru vůči ostatním tkáním na krku7. Palpace volných kožních řas v okolí a stanovení linií napínání kůže v okolí budoucí rány usnadňuje plánování sutury potencionálního defektu po odstranění nádoru. Palpace regionálních mízních uzlin by měla být samozřejmou součástí předoperačního vyšetření onkologického pacienta.

Cytologie primárního nádoru může být diagnostická v případě mastocytomu (MCT), lymfomu a melanomu. Cytologie MCT poskytuje diagnózu a orientační grading, který je dostačující pro chirurgické odstranění bez předchozí incizní biopsie (histologie) na všech místech těla pacienta, kde není problém odstranit větší množství kůže (ideálně 3 cm chirurgický okraj) a současně uzavřít defekt primární suturou. Incizní biopsie vedoucí k přesnému gradingu mastocytomu může být nezbytná pro zpřesnění plánování chirurgie větších MCT na končetinách pacienta (obecně nedostatek kůže pro primární suturu, hloubka excize omezená důležitými svalovými skupinami, amputace jako alternativa radikálního chirurgického řešení). Intraoperativní cytologie pomáhající rozlišit zánětlivý proces od nádoru (např. pankreatitis versus nádor pankreatu) může být nespolehlivá zejména v případě těžkých zánětů. Intraoperativní histopatologické vyšetření zmrazené tkáně je dostupné na specializovaných onkochirurgických klinikách a pomáhá zjednodušit rozhodování během operace.

Preoperativní chirurgická biopsie vede ke stanovení histologické typizace nádoru a musí předcházet plánování chirurgické excize ve všech případech, kde je volba terapie a invazivity chirurgického zákroku přímo závislá na výsledku předoperačního histopatologického vyšetření. Fibromatózní epulis na mandibule se odstraní lokální marginální excizí postižené dásně, zatímco SCC (squamous cell carcinoma, dlaždicobuněčný karcinom) bude vyžadovat CT vyšetření postižené čelisti a mandibulektomii odpovídajícího rozsahu. Nevýhodou preoperativní biopsie může být vlastní chirurgická invaze, riziko krvácení nebo rozsev nádorových buněk (např.TCC – transitional cell carcinoma – karcinom přechodného epitelu močového měchýře a rozsev buněk podél bioptické jehly). Preoperativní biopsie předpokládá následné definitivní chirurgické řešení (další anestézie) a vytváří přímou komunikaci mezi nádorem a okolní zdravou tkání, která musí být součástí následné excize. Množství odstraněné tkáně v případě finální chirurgie se tak zvětšuje a zvyšují se technické nároky kladené na uzávěru budoucího operačního defektu.

Preoperativní biopsie se provádí bioptickou jehlou (needle-core biopsy), trepanační jehlou, kruhovým skalpelem (punch biopsy), endoskopickými kleštěmi nebo přímou chirurgickou incizí.

Bioptická jehla se používá pro perkutání odběr vzorku postižené tkáně. Jehla může být vybavena pružinou a spouštecím mechanismem pro automatický odběr vzorku. Jehla odebírá sloupec tkáně nádoru a diagnostická histologická hodnota vzorku narůstá s velikostí jehly (14G jehla je schopna odebrat robustní vzorek). Výhodou je provedení odběru na pacientovi při vědomí (lokální anestézie) nebo v sedaci. Ultrazuk nebo laparoskopická vizualizace se používá pro zaměření bioptické jehly.  Korelace výsledků s incizní biopsií je vysoká (96%) u vzorků z kůže a podkoží8. Nevýhodou může být nediagnostický vzorek (malý, nereprezentativní, špatně zaměřený, rozdrcený)9. Hlavním rizikem odběru bioptickou jehlou je krvácení a rozsev nádorových buněk podél bioptické jehly10. Jamshidi trepanační jehla se používá pro odběr vzorku kostní tkáně11.

Kruhový skalpel se často používá pro kožní biopsie, ale představuje vhodnou alternativu pro odběr centrálního vzorku z jakékoli nádorové masy (např. nádor na játrech). Krvácení z dutiny tkáně po odběru je možné zastavit hemostatickou pěnou. Kůže se před odběrem biopsie ani neholí ani nedezinfikuje.

Incizní biopsieje odběr malého klínu postižené tkáně. Indikací může být kterýkoli nádor, typicky se používá pro odběr vzorku z mízní uzliny nebo pro celostěnovou biopsii střeva. Incizní biopsie z povrchové masy může být provedena v lokální anestézii, protože většina nádorů má omezenou inervaci9. Incizní biopsie je nespolehlivejší metoda z pohledu budoucí diagnostické hodnoty vzorku12. Povrchový odběr vzorku z reaktivní tkáně pseudokapsuly namísto přímé biopsie masy nemusí být reprezentativní.

Endoskopický odběr vzorku ze střeva nemusí být dostačující pro odlišení zánětlivého procesu a lymfosarkomu u koček13. Endokopická biopsie střeva může selhat v diagnostice chronického střevního problému u 3 – 9 % pacientů14. Incizní celostěnová biopsie může být nezbytná pro diagnostiku chronických střevních problémů nebo lymfosarkomu střeva15.

Postoperativní histologické vyšetření maligního nádoru je možné na základě excizní biopsie, která je alternativou preoperativní biopsie v případech, kdy se terapie nezmění v závislosti na výsledku histopatologie, v případech přílišné chirurgické invaze spojené s incizní biopsií, rizika krvácení nebo rizka rozsevu nádorového procesu. Podezření na nádory plicního laloku nebo nádory sleziny s rizikem krvácení nevyžadují předchozí biopsii a histopatologie se provádí až po odstranění celého orgánu. Intraabdominální a intrathorakální masy tak představují nejčastější indikaci pro excizní biopsii.

Excizní biopsie provedené bez předchozí znalosti povahy nádorového bujení často vedou k marginálnímu odstranění maligního tumoru. Neplánované excizní biopsie obvykle výrazné navýší agresivitu následné terapie nádoru16. Marginální excize nemusí být následována další opravnou chirurgií v případě paliativního přístupu k  nádorovému onemocnění. Následná radiační terapie nebo chemoterapie představují alternativu řešení marginální excize maligního nádoru. Marginální excize provedená s chirurgickým okrajem menším než 10 mm a pooperativní histologickou evidencí nádorových buněk na periferii excize ale vedla ke kompletní remisi u 78 % pacientů se STS (soft tissue sarcoma, sarkom měkkých tkání)17.

Zobrazovací techniky (rentgen, ultrazvuk, CT, MRI, PET, SPECT, nukleární scintigrafie) běžně používané ke stagingu nádorového procesu současně umožňují i plánování budoucího chirurgického zákroku. CT je ideálním vyšetřením pro rozlišení hloubky invaze nádoru do skeletu a umožňuje tak přesné plánování resekce postižené kosti (mandibulektomie, maxilektomie) nebo rozhodování o provedení amputace končetiny. Dopplerovské ultrazvukové vyšetření umožňuje zobrazit cévní zásobení nádoru. Ultrazvuk nebo kontrastní CT umožňují prověřit případnou infiltraci tumoru nadledvin dov. cava caudalis18.

Anestézie, příprava pacienta a obecné principy chirurgického zákroku

Výskyt nádorových onemocnění je častý u starších pacientů. Věk pacienta a s ním spojené potenciální riziko obecně zvyšuje nároky na anestézii. Zvracení nebo průjem spojený s abdominálními nádory může vést k dehydrataci, kterou je nezbytné korigovat před vlastním chirurgickým zákrokem v celkové anestézii. Některá chemoterapeutika používaná po chirurgických zákrocích jsou kardiotoxická (doxorubicin) nebo nefrotoxická (cisplatina) a jejich indikace je tak omezená u pacientů s kardiomyopatií nebo onemocněním ledvin19. Perioperativní aplikace antihistaminik snižuje riziko nadměrného uvolnění histaminu v důsledku chirurgické manipulace s MCT (www.vsso.org). Rizika anestézie mohou být zvýšená v důsledku paraneoplastického syndromu (anemie, hyperkalcemie). Chronická a akutní bolest spojená s nádorovými onemocněními a jejich chirurgií by měla být perioperativně kontrolována multimodálním použitím vhodných analgetik. Bolest spojená s nádorovým onemocnění byla popsána u 15 % humánních pacientů s nemetastatickým nádorem, 33 % pacientů s ranými metastázami a 100 % pacientů s rozvinutým metastatickým onemocněním20. Rozsah přípravy chirurgického pole před odstraněním nádorů vyžadujících následnou kožní rekonstrukci defektu by mělo být odpovídat rozsahu plánované chirurgie21. Dezinfekce kožních nádorů před jejich odstraněním by měla být provedena důkladně, ale opatrně, tak aby bylo zabráněno exfoliaci nádorových buněk22.

Důsledná hemostáze je důležitou součástí onkologické chirurgie. Venózní uzávěra snižuje riziko nádorového embolu, včasná arteriální ligace omezuje prokrvení tumoru během chirurgie23. Šetrné zacházení s měkkými tkáněmi je zlatým standardem každé chirurgie a stává se ještě významnějším v případě chirurgického odstranění nádoru24. Ostré rozdělení měkkých tkání v místě plánované excize se upřednostňuje před postupnou preparací. Zvyšuje se tak šance na odstranění nádoru en-block a snižuje nebezpečí protržení kapsuly nebo pseudokapsuly nádoru5. Komplexní inspekce břišní a hrudní dutiny (vizualizace a biopsie sekundárního nádoru, metastáz a míznich uzlin) je nedílnou součástí odstranění novotvaru během laparotomie a thorakotomie. Biopsie hmatatelných nebo viditelných korespondujících mízních uzlin by měly být rutinní součástí každé onkologické chirurgie21. Použití monofilamenetózních šicích materiálů snižuje riziko zachycení nádorových buněk23. Kovové svorky zavedené v průběhu chirurgie usnadňují přesné plánování pooperační radiační terapie25. Masivní perioperativní laváž břišní a hrudní dutiny v průběhu odstrańování nádoru je kontroverzní, protože se může stát zdrojem rozsevu nádorových buněk5. Dutiny po odstranění nádoru je lepší nedrénovat, protože drén otevírá spojnici mezi nádorovou dutinou a okolními zdravými tkáněmi a zvyšuje tak riziko rozsevu nádorových buněk. Upřednostňuje se šetrné zacházení s tkáněmi, důsledná hemostáze a vícevrstevná sutura dutiny po odstraněném nádoru omezující „mrtvý prostor“. Aktivní drény mají přednost před pasivními, pokud je drenáž nezbytná. Primární sutura chirurgické rány je ideální a provádí se, kdykoli je to možné. Neutralizace nadměrného tahu na okrajích kožní excize vyžaduje aplikaci technik kožní rekonstrukce. Rekonstrukce kožního defektu se může provést okamžitě po odstranění novotvaru nebo oddáleně během dalšího chirurgického zákroku.

Okraje chirurgické excize

Plánování budoucích okrajů chirurgické excize je nezbytnou součástí standardu onkologické chirurgie. Bohužel současná veterinární literatura neposkytuje dostečnou jistotu správného nastavení kurativní chirurgické terapie z pohledu dosažení čistých okrajů excize a rizika lokální rekurence maligních nádorů. Většina údajů je kontroverzní a vychází ze studií s nízkým indexem EBM důvěryhodnosti (většinou retrospektivní studie). Nedostatečné okraje excize zvyšují nebezpečí lokální rekurence nádoru, na druhou stranu zbytečně nadměrná kožní resekce může vést ke komplikacím čistě spojeným s rekonstruční chirurgií defektu (infekce, ztráta kožního štěpu, nekróza kožní chlopně). Paliativní chirurgický přístup vede k redukci zátěže organismu nádorovou masou a zvyšuje komfort pacienta (krvácení nebo eroze nádoru, hmotnost nádoru, mobilita pacienta). Cílem paliativní chirurgie není dosažení čistých okrajů nádorové excize.

Většina maligních nádorů vytváří na svém okraji pseudokapsulu a reaktivní zónu, která obsahuje zánětlivé buňky, fibroblasty, neokapiláry a satelitní zánětlivé buňky. Chirurgický řez vedený po okraji nádoru (psedokapsuly) prochází reaktivní zónou nádoru a není zárukou kompletního odstranění nádoru. Z pohledu teorie psudokapsuly se chirurgická excize rozděluje do čtyř kategorií21,22.

  • Intrakapsulární (debulking) excize: nádor se během chirurgického zákroku doslova „vyloupne“ ze svého obalu. Taková terapie je nepřípustná z pohledu kurativní chirurgie u maligních nádorů26. Intrakapsulární odstranění je možné u některých benigních nádorů (lipom, leiomyom, histiocytom)
  • Marginální excize: řez je vedený reaktivní zónou po okraji pseudokapsuly. Okraje chirurgické rány jsou kontaminované nádorovými buňkami („nečisté okraje“) a riziko lokální rekurence vyšší než u kompletní široké excize. Excizní biopsie maligních nádorů je neplánovaná marginální excize, které by se měla onkologická chirurgie pokud možno vyhnout. Marginální excize může být volbou u některých radiosensitivních nádorů na končetinách pacienta (STS, MCT), kde jsou omezené možnosti kožní rekonstrukce a pokud je plánovaná následná pooperační radioterapie27. Fázované odstranění některých maligní novotvarů je založeno na postupném odstraňování novotvaru s relativně krátkým okrajem excize (do 1 cm) a následnou histopatologickou detekcí nádorových buněk na chirurgických okrajích. Další chirurgie potom vede k odstranění většího množství tkáně pokud jsou okraje excize nečisté. Jeden cm kožní excize byl dostačující u 78% pacientů se STS17.
  • Široká excize: kožní řez je vedený ve vzdálenosti několika centimetrů od okraje nádoru, který zahrnuje makroskopicky viditelný nádor, mikroskopické satelitní nádorové buňky a případnou jizvu po předchozí biopsii. Nastavení chirurgických okrajů vychází z typizace nádoru a jeho gradingu, anatomické lokality a bariéry poskytovanou okolními tkáněmi21,22. První chirurgie dává větší šanci na kompletní odstranění nádoru než chirurgie opakovaná. Důvodem pro provedení široké excize je kurativní chirurgický zákrok. Bohužel i kurativní zákroky s histologicky čistými okraji jsou zatíženy určitým procentem lokální rekurence nádorů. Obecným standardem široké excize tradovaným ve veterinární literatuře jsou 3 cm, v případě postvacinačního felinního sarkomu se zmiňuje 5 cm. Kurativní chirurgická excize může být kratší (1 – 2 cm) v případě dobře diferencovaných MCT a STS28. Dosáhnout široké excize na trupu pacienta s dostatkem volné kůže a podkožních měkkých tkání je obecně menší problém než na končetinách. Hloubka excize vychází z charakteru tkáně obklopující nádor. Tuk, parenchym, svalová hmota nejsou efektivní bariérou rozsevu nádorových buněk. Šíření nádoru dokáže efektivně zastavit pojivová tkáň (povázka, chrupavka, kost)29. Hybridní skóre velikosti excize je založeno na metrickém nastavení kožní excize (cm) a množství odstraněných fascií směrem do hloubky měkkých tkání (většinou 1 fascie u STS, 2 fascie u postvakcinačního sarkomu u koček)21. Dosažení adekvátní hloubky čistých okrajů excize je komplikovanější než u kožního řezu a mnohdy nemožné na končetinách pacienta. Nejčastější chybou onkologické chirurga je podvědomé zkracování šířky excize z pohledu usnadnění uzavření kožního defektu. Přitom platí, že lepší je ponechat ránu otevřenou se všemi důsledky oddáleného hojení než uzavřít ránu s uvnitř ponechanými nádorovými buňkami5. Humánní onkologie řeší tento problém dvěma nezávislými týmy chirurgů (onkologický tým odstraní nádor bez ohledu na budoucí velikost defektu, rekonstrukční tým začíná svoji práci až po úplném odstranění nádoru). Ve veterinární chirurgii může být prevencí zkracování kožní excize použití sterilního markeru a důsledné měření vzdálenosti řezu od okraje nádoru. Šířka excize je vždy definována jejím nejkratším okrajem. Okraje resekce maligních nádoru plic, jater a střev nejsou zatím ve veterinární literatuře spolehlivě definovány. Nádory střeva se odstraňují s 4 – 8 cm okraje zdravé tkáně33, plicní a jaterní nádory jsou častou indikací pro provedení kompletní lobektomie34.
  • Radikální chirurgie vede k odstranění nádoru společně s postiženým orgánem nebo orgánovým systémem:  amputace, splenektomie, kompletní mastektomie, plicní lobektomie.

Odeslání odstraněného nádoru k histopatologickému rozboru a vyšetření okrajů excize je absolutní nezbytností. Označení okrajů excize inkoustem usnadňuje a zpřesňuje práci patologa32. Imunohistochemie může být nezbytná pro další diferenciaci nádorů a zpřesnění prognózy (např. ki67 u MCT a STS).

Mízní uzliny jsou biologickým indikátorem šíření maligního nádoru a zároveň neefektivní jako bariéra jeho šíření (sentinel theory, „strážce“)2,30,31. Jejich odstranění je cytoreduktivní a zpřesňuje staging nádoru. Typickým příkladem indikace odstranění zasažených sublumbárních mízních uzlin je karcinom análních váčků.

Autor

MVDr. Jan Beránek MRCVS
Abbotsfield Road
St Helens WA9 4HU
United Kingdom
jan.beranek@rutlandhousevets.co.uk

Použitá literatura

  1. Hart I, Saina A: Biology of metastasis. The Lancet 339:1453, 1992. PUBMED Abstract
  2. Carr I, Pettigew N, Weinerman B: Lymphatic metastasis and its treatment. Cancer Treat Rev 14:53, 1987. PUBMED Abstract
  3. Fisher B, Fisher E: Barrier function of the lymph node to tumor cells and erythrocytes. I. Normal nodes. Cancer 20:1907, 1967. PUBMED Abstract
  4. Owen LN, editor: TNM classification of tumors in domestic animals, Geneva, 1980, World Health Organization.
  5. Soderstrom MJ, Gilson SD: Principles of surgical oncology. Vet Clin North Am Small Anim Pract 25:97, 1995. PUBMED Abstract
  6. Rodin G, Mackay JA, Zimmermann C, et al: Clinician-patient communication: a systematic review. Support Care Cancer 17:627, 2009. PUBMED Abstract
  7. Klein MK: Treatment of thyroid carcinoma in dogs by surgical resection alone: 20 cases (1981-1989). J Am Vet Med Assoc.1995 Apr 1;206(7):1007-9
  8. DeRycke LM, vanBree HJ, Simoens PJ: Ultrasound-guided tissue-core biopsy of liver, spleen and kidney in normal dogs. Vet Radiol Ultrasound 40:294, 1999. PUBMED Abstract
  9. Erhart NP, Withrow SJ: Biopsy principles. In Withrow SJ, Vail DM, editors: Withrow & MacEwen’s small animal clinical oncology, ed 4, St Louis, 2007, Saunders Elsevier, p 147.
  10. Proot SJ, Rothuizen J: High complication rate of an automatic Tru-Cut biopsy gun device for liver biopsy in cats. J Vet Intern Med 20:1327, 2006. PUBMED Abstract
  11. Endicott M: Principles of treatment for osteosarcoma. Clin Tech Small Anim Pract 18:110, 2003. PUBMED Abstract
  12. Aiken SW: Principles of surgery for the cancer patient. Clin Tech Small Anim Pract 18:75, 2003. PUBMED Abstract
  13. Willard MD, Mansell J, Fosgate GT, et al: Effect of sample quality on the sensitivity of endoscopic biopsy for detecting gastric and duodenal lesions in dogs and cats. J Vet Intern Med 22:1084, 2008. PUBMED Abstractract
  14. Kleinschmidt S, Meneses F, Nolte I, et al: Retrospective study on the diagnostic value of full-thickness biopsies from the stomach and intestines of dogs with chronic gastrointestinal disease
  15. Ettinger SN: Principles of treatment for canine lymphoma. Clin Tech Small Anim Pract 18:92, 2003. PUBMED Abstract
  16. Kharti VP, Goodnight JE: Extremity soft tissue sarcoma: controversial management issues. Surg Oncol 14:1, 2005. PUBMED Abstract
  17. Bacon NJ, Dernell WS, Ehrhart N, et al: Evaluation of primary re-excision after recent inadequate resection of soft tissue sarcomas in dogs: 41 cases (1999–2004). J Am Vet Med Assoc 230:548, 2007. PUBMED Abstract
  18. Kyles AE, Feldman EC, De Cock HEV, et al: Surgical management of adrenal gland tumors with and without associated tumor thrombi in dogs: 40 cases (1994–2001). J Am Vet Med Assoc 223:654, 2003. PUBMED Abstract
  19. Ratterree WGieger TPariaut RSaelinger CStrickland K.: Value of echocardiography and electrocardiography as screening tools prior to Doxorubicin administration. J Am Anim Hosp Assoc. 2012 Mar-Apr;48(2):89-96.
  20. McGuire DB: Occurrence of cancer pain. J Natl Cancer Inst Monogr 32:51, 2004. PUBMED Abstract
  21. Dernell WS, Withrow SJ: Preoperative patient planning and margin evaluation. Clin Tech Small Anim Pract 13:17, 1998. PUBMED Abstract
  22. Gilson SD, Stone EA: Principles of oncologic surgery. Compend Contin Educ Pract Vet 12:827, 1990.
  23. Nogueras JJ, Jagelman DG: Principles of surgical resection: influence of surgical technique on treatment outcome: colorectal cancer. Surg Clin North Am 73:103, 1993. PUBMED Abstract
  24. Osborne MP.: William Stewart Halsted: his life and contributions to surgery. Lancet Oncol. 2007 Mar;8(3):256-65.
  25. McEntee MC, Samii VF, Walsh P, et al: Postoperative assessment of surgical clip position in 16 dogs with cancer: a pilot study. J Am Anim Hosp Assoc 40:300, 2004. PUBMED Abstract
  26. Withrow SJ: Surgical oncology. In Withrow SJ, MacEwen EG, editors: Small animal clinical oncology, ed 3, Philadelphia, 2001, Saunders, p 70.
  27. Forrest LJ, Chun R, Adams WM, et al: Postoperative radiotherapy for canine soft tissue sarcoma. J Vet Intern Med 14:578, 2000. PUBMED Abstract
  28. Simpson AM, Ludwig LL, Newman SJ, et al: Evaluation of surgical margins required for complete excision of cutaneous mast cell tumors in dogs. J Am Vet Med Assoc 224:236, 2004.
  29. Einstein R, Sorgente N, Soble LW, et al: The resistance of certain tissues to invasion: penetrability of explanted tissues by vascularized mesenchyme. Am J Pathol 73:765, 1973. PUBMED Abstract
  30. Dahl K, Westlin J, Kraaz W, et al: Identification of sentinel nodes in patients with colon cancer. Eur J Surg Oncol 31:381, 2005. PUBMED Abstract
  31. Fisher B, Fisher E: Barrier function of the lymph node to tumor cells and erythrocytes. II: Effect of x-ray, inflammation, sensitization and tumor growth. Cancer 20:1914, 1967. PUBMED Abstract
  32. Rapini RP: Comparison of methods for checking surgical margins. J Am Acad Dermatol 23:288, 1990. PUBMED Abstract
  33. Thomson M: Alimentary tract, liver, and pancreas. In Slatter D, editor: Textbook of small animal surgery, ed 3, Philadelphia, 2003, Saunders, p 2368.
  34. Berg J: Surgical therapy. In Slatter D, editor: Textbook of small animal surgery, ed 3, Philadelphia, 2003, Saunders, p 2324.